20 junio 2014

CALCIO, el mensajero universal

El calcio es fundamental para la salud de nuestros huesos
Figura 1.- El calcio es fundamental para la salud
de nuestros huesos. [Ver la sección
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Es de todos conocido el importante papel del calcio en el crecimiento, desarrollo y mantenimiento de los huesos. Sin embargo, la visión de este mineral como un factor exclusivo para tener unos huesos fuertes es una perspectiva limitada. Ya en 1883 Sydney Ringer encontró que el calcio también jugaba un papel crucial en la contracción del corazón, aunque aún debían pasar muchos años antes de que se averiguara cómo.








El calcio es un mensajero intracelular
Figura 2.- El calcio es un mensajero
celular.
Está claro que el calcio no es una hormona, aunque tiene mucho en común con ellas... Si recordamos, definíamos una HORMONA como un mensajero químico encargado de transmitir información de un tejido a otro que estaba alejado, adonde llegaba gracias al riego sanguíneo. El calcio también es un mensajero, pero en este caso comunica moléculas situadas en diferentes partes de la célula y, por lo tanto, se mueve en un ámbito mucho más restringido que las hormonas. Diferencias y similitudes aparte, les une algo más importante: muchas hormonas necesitan el calcio para poder conseguir su objetivo.

En entradas anteriores veíamos que el mensaje que transmiten las hormonas debe entrar dentro de la célula para poner en marcha la respuesta adecuada. Ya sea que la hormona pueda introducirse ella misma o no en el interior de la célula, el caso es que interacciona con su receptor especial (específico) y lo activa, lo que pone en marcha una cascada de señalización en la que el mensaje se pasa de molécula en molécula hasta que finalmente provoca la respuesta celular buscada (para más detalles pulsa en el enlace).

La hormona activa su receptor en la célula y éste pone en marcha un mecanismo que produce una respuesta
Figura 3.- La interacción de la hormona con su receptor provoca la activación de éste, lo que pone en marcha un mecanismo de señalización intracelular que da lugar a la respuesta celular adecuada. Autora: Ana B. Ropero
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Muchas son las moléculas ‘señalizadoras’ implicadas en estas cascadas y lo hacen dependiendo de la hormona que la haya provocado. Aunque el calcio es en realidad un átomo (ión) y no una molécula, es considerado uno de los señalizadores más importantes dentro de nuestras células. Su peculiaridad reside en que desencadena auténticas mareas de iones de calcio saliendo a borbotones de sus lugares de descanso o provenientes del exterior, con lo que inundan grandes zonas de la célula. Este calcio, entonces, se une a moléculas especiales, activándolas así y formando parte de esa cadena de mensajeros fundamental para el buen funcionamiento de nuestras células.



Por este papel como mensajero, el calcio participa en multitud de procesos celulares que constituyen la base del funcionamiento de nuestro cuerpo, y no sólo en el esqueleto: latido cardiaco, transmisión del impulso nervioso a través de las neuronas, división celular para formar nuevas células, transcripción génica (producir proteínas a partir de los genes), fagocitosis (células engullendo microbios), migración celular, coagulación sanguínea, son sólo algunos ejemplos.




El calcio es fundamental para procesos fisiológicos como el latido del corazón, la coagulación sanguínea, la fagocitosis, la transmisión del impulso nervioso y la división celular
Figura 4.- El calcio es fundamental para numerosos procesos fisiológicos. [Ver la sección
"Imágenes" para los créditos]

Ya hemos comentado en este blog algunos ejemplos de procesos celulares que dependen del calcio, como la regulación de la secreción de insulina en el páncreas por los estrógenos, gracias al calcio que entra del exterior de las células beta (puedes ver el artículo aquí). La propia glucosa hace uso de este mismo ión para provocar la salida de la insulina al torrente sanguíneo tras una comida.


ACTIVACIÓN DEL OVOCITO TRAS LA FECUNDACIÓN


Un ejemplo de proceso fisiológico donde la participación del calcio es fundamental es la activación del ovocito tras su fecundación para, junto al espermatozoide, poder desarrollar un embrión. Este proceso depende directamente de un aumento de la concentración de calcio dentro del propio ovocito que se dispara inmediatamente después de su fertilización.


Si recordamos, el ovocito que se libera tras la ovulación está rodeado de varias capas que debe atravesar el espermatozoide: corona radiada, zona pelúcida y espacio perivitelino. Cuando un espermatozoide las atraviesa todas, se ancla al ovocito a través de moléculas de adhesión específicas presentes en la membrana de ambos gametos y finalmente éstas se fusionan (puedes ver un artículo donde explicamos los procesos que conducen a la fecundación aquí). Como consecuencia, el contenido de la cabeza del espermatozoide se introduce en el ovocito, que incluye tanto el núcleo como multitud de moléculas con funciones diversas. 

Fusión de las membranas del espermatozoide y el ovocito tras la fecundación
Figura 5.- Fusión de las membranas del espermatozoide y el ovocito tras la fecundación. Autora: Ana B. Ropero
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De entre todas esas moléculas del espermatozoide que se introducen en el ovocito, la fosfolipasa C zeta, junto con sus parientes del ovocito, son las responsables de provocar la salida masiva de calcio del retículo endoplásmico donde se encuentra almacenado (para conocer más sobre las partes de una célula, mirar este vídeo). Estas proteínas-enzimas producen una molécula señalizadora, IP3, que se une a sus receptores en la superficie del retículo endoplásmico y provocan la salida del calcio a través de canales específicos. También se ha visto que es importante para la activación completa del ovocito la entrada de calcio del exterior. 

Como sucede con muchos otros procesos y contrario a lo que se podría esperar, la señal de calcio se da de forma periódica, es decir, el calcio no inunda el citosol del ovocito y se queda ahí permanentemente, sino que entra y sale provocando oscilaciones en su concentración que se van sucediendo en el tiempo. En la gráfica se puede ver una gráfica donde se ha representado cómo cambian los niveles de calcio dentro del citosol del ovocito según transcurre el tiempo.


Tras la fusión de las membranas, el contenido del espermatozoide se introduce en el ovocito y provoca la entrada de calcio procedente del exterior y del retículo endoplásmico.
Figura 6.- Papel del calcio como molécula señalizadora tras la fecundación del ovocito por un espermatozoide. [Ver la sección "Imágenes" para los créditos]



Este aumento de la concentración de calcio dentro del ovocito provoca su activación, que se manifiesta a través de varios eventos:
- Reacción cortical que impide que más espermatozoides fecunden el óvulo.
- Reanudación y finalización de la división celular incompleta del ovocito que quedó detenida en al Meiosis II.
- Cambio en las proteínas presentes en el ovocito: degradación de algunas y síntesis de nuevas.


El aumento del calcio en el ovocito provoca la reacción cortical, el cambio de proteínas en el ovocito y la reanudación de la meiosis II
Figura 7.- Consecuencias de la señalización del calcio den el ovocito. [Ver la sección "Imágenes" para los créditos]

En la “Reacción cortical”, los gránulos corticales que pacientemente están esperando dentro del ovocito, liberan su contenido al exterior, en el espacio perivitelino. Esto tiene la importante consecuencia de que ningún otro espermatozoide puede entrar en el ovocito.
Los gránulos corticales son pequeñas vesículas (bolsas) llenas de proteínas y otras moléculas, que se encuentran dentro del ovocito y que están recubiertas del mismo material que la membrana plasmática de éste. Estos gránulos se sintetizan durante los primeros estadíos de desarrollo del folículo y posteriormente sufren un proceso de maduración en paralelo al propio folículo y al ovocito (durante la primera fase del ciclo menstrual). Al mismo tiempo, estos gránulos viajan hacia la membrana del ovocito y se sitúan muy próximos a ella esperando la señal, el calcio, que finalmente les permita fusionarse con la membrana.
En la imagen de la izquierda se pueden apreciar los gránulos corticales teñidos en verde en la periferia de un ovocito, mientras que a la derecha, se pueden ver individualmente muy próximos a la membrana.


Los gránulos corticales son vesículas esféricas que se sitúan en las proximidades de la membrana del ovocito
Figura 8.- Los gránulos corticales son vesículas esféricas que se sitúan en las proximidades de la membrana del ovocito. [Ver la sección "Imágenes" para los créditos]

Cuando el calcio proveniente del retículo endoplásmico o del exterior del ovocito alcanza los gránulos corticales, interacciona con determinadas moléculas situadas en las membranas del gránulo y del ovocito. Al unirse el calcio, estas moléculas cambian de forma y permiten la fusión de las membranas, tras lo cual se produce un poro de fusión por el cual el contenido de los gránulos se vierte al exterior, al espacio perivitelino.


Secuencia de eventos que conducen a la liberación del contenido de los gránulos corticales tras producirse un aumento en la concentración de calcio dentro del ovocito con la participación de los complejos de proteínas SNARE
Figura 9.- Secuencia de eventos que conducen a la liberación del contenido de los gránulos corticales tras producirse un aumento en la concentración de calcio dentro del ovocito con la participación de los complejos de proteínas SNARE. Autora: Ana B. Ropero
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Se estima que los gránulos corticales de mamíferos contienen entre 4 y 14 tipos distintos de proteínas. Algunas de ellas son proteasas que se encargan de romper parte de las moléculas (glicoproteínas) que componen la zona pelúcida, lo que provoca un cambio en su estructura y, por lo tanto, se hace impermeable a cualquier otro espermatozoide. Como consecuencia, se evita que un solo ovocito sea fecundado por varios espermatozoides (poliespermia).


DIVISIÓN CELULAR Y REAJUSTE DE PROTEÍNAS

Antes del nacimiento, la división celular de los ovocitos primarios queda interrumpida en los primeros estadios de la meiosis I. Sólo la completan aquellos que van a ser liberados durante la ovulación. La segunda parte de la meiosis (II) la llevarán a cabo aquellos ovocitos que hayan sido fecundados por un espermatozoide. Esto es una consecuencia directa de los movimientos de calcio que se han producido en el ovocito tras la liberación del contenido del espermatozoide dentro del mismo.

Otra consecuencia importante es el reajuste que se produce en las proteínas dentro del ovocito. Parte de estas proteínas se degradan porque ya no son necesarias y se sintetizan otras nuevas que permitirán que se produzca la transición de óvulo maduro a embrión capaz de generar un individuo completo. 




REFERENCIAS
- "Calcium signaling in mammalian egg activation and embryo development: Influence of subcellular localization". YL Miao, CJ Williams. Mol Reprod Dev. 2012 November ; 79(11): 742–756
- "Ca2+ homeostasis and regulation of ER Ca2+ in mammalian oocytes/eggs". T Wakai, RA Fissore. Cell Calcium 53 (2013) 63– 67
- "Gas6 downregulation impaired cytoplasmic maturation and pronuclear formation independent to the MPF activity". KH Kim, EY Kim, Y Kim, E Kim, HS Lee, SY Yoon, KA Lee. PLoS ONE 6(8): e23304
- "Calcium and the control of mammalian cortical granule exocytosis". AL Abbott, T Ducibella. Frontiers in Bioscience 6, d792-806, July 1, 2001
- “Molecular changes during egg activation”. AR Krauchunas, MF Wolfner.
Curr Top Dev Biol. 2013 ; 102: 267–292
- “When a sperm meets an egg: Block to polyspermy”. A Tsaadon, E Eliyahu, N Shtraizent, R Shalgi. Molecular and Cellular Endocrinology 252 (2006) 107–114
- “The biology and dynamics of mammalian cortical granules”. M Liu. Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:149
- "Structural changes of the zona pellucida during fertilization and embryo development”. G Familiari, R Heyn, M Relucenti, H Sathananthan. Frontiers in Bioscience 13, 6730-6751, May 1, 2008
- “Membrane fusions during mammalian fertilization”. BM Gadella, JP Evans. Advances in Experimental Medicine and Biology 713, 65
- “Role of calcium oscillations in mammalian egg activation: experimental approach”. JP Ozil. Biophysical Chemistry 72 (1998) 141–152


IMÁGENES
- Figura 1.- Tomada del enlace 
- Figuras 3, 5 y 9.- Autora: Ana B. Ropero.
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- Figura 4.- Imagen del corazón tomada del enlace
     Imagen de la división celular: autores Rudolf Oldenbourg y James R. LaFountain en Cell Image Library (enlace
     Imagen de la fagocitosis tomada de "Cell Biology Wiki" (enlace)
     Imagen de la transmisión del impulso nervioso tomada de: "Dynamic Remodeling of Dendritic Arbors in GABAergic Interneurons of Adult Visual Cortex". Lee WCA, Huang H, Feng G, Sanes JR, Brown EN, et al. PLoS Biology Vol. 4, No. 2, e29. Copyright: los autores.
     Imagen de la coagulación sanguínea: 2009 Medicine Net, Inc.  (enlace)
- Figura 6.- Gráfica tomada de: Role of calcium oscillations in mammalian egg activation: experimental approach”. JP Ozil. Biophysical Chemistry 72 (1998) 141–152. Copyright: Elsevier Science B.V.
El resto: autora – Ana B. Ropero.
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- Figura 7.- Imagen de la síntesis de proteínas (ribosoma rosa) tomada del (enlace)
El resto: autora – Ana B. Ropero
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- Figura 8.- Imagen de la izquierda tomada de la figura 8 de - "Gas6 downregulation impaired cytoplasmic maturation and pronuclear formation independent to the MPF activity". KH Kim, EY Kim, Y Kim, E Kim, HS Lee, SY Yoon, KA Lee. PLoS ONE 6(8): e23304. Copyright: los autores.
     Imagen de la derecha tomada de la figura 12 de "Structural changes of the zona pellucida during fertilization and embryo development”. G Familiari, R Heyn, M Relucenti, H Sathananthan. Frontiers in Bioscience 13, 6730-6751, May 1, 2008. Copyright: Frontiers in Bioscience, Inc.

31 marzo 2014

OBESIDAD II. Factores genéticos

Las causas de la obesidad son desconocidas
Figura 1.- Las causas de la obesidad son
aún un gran misterio. Modificada
del enlace
Tratar de averiguar las causas de la obesidad es el objetivo de multitud de grupos de investigación en el mundo. No menos del Centro de Investigación Biomédica en Red – Fisiología de la Obesidad y Nutrición, CIBERobn, en nuestro país. Por esta razón, ya te adelanto que en este artículo no encontrarás las causas verdaderas y únicas de la obesidad, sino un intento por resumir la influencia que los factores genéticos tienen en la acumulación excesiva de grasa corporal. Los factores ambientales serán objeto de un artículo posterior. 




No hay duda ya de que en el desarrollo de la obesidad pueden influir numerosos factores, con mayor o menor importancia dependiendo del caso concreto. Estos son de dos tipos:

            * Factores genéticos
            * Factores ambientales

25 febrero 2014

OBESIDAD I. La epidemia mundial del desarrollo

Vivimos en un mundo de contrastes y más allá de las anécdotas de las estadísticas, la realidad es que una parte importante de la población mundial está desnutrida o tiene sobrepeso. Esta bipolaridad deja en la zona media, o normal, a una porción de la población que no es, como se esperaría, la gran mayoría.

Imágenes comparando el sobrepeso y la desnutrición
Figura 1.- Sobrepeso y Desnutrición son los extremos de un mundo nutricionalmente desequilibrado

Cuando aún 868 millones de personas en el mundo (12 % de la población) padece desnutrición, según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS, periodo 2010-2012), es poco menos que paradójico que otros 1.400 millones tengan exceso de peso (mayores de 20 años, datos de 2008, OMS). Y no sólo eso, sino que 40 millones de niños menores de 5 años en todo el mundo ya tienen este mismo problema.

Mapa mundi con la incidencia de la desnutrición por países
Figura 2.- Prevalencia de Desnutrición (%) en el periodo de 2010-2012 según datos de la Organización Mundial de la Salud. Gráfica tomada de FAOSTAT.

 Números a parte, la cruda realidad es que no habiéndose resuelto aún el  problema de la desnutrición, ya tenemos otro bien arraigado: el sobrepeso. Y es que los datos de prevalencia de sobrepeso y obesidad en el mundo que proporciona la OMS correspondientes al año 2008 son impresionantes. En toda Europa, incluida España, entre el 40 y el 60 % de la población de más de 20 años tiene exceso de peso. Estas cifras aún son mayores en Norteamérica. De modo que, mirando el mapa mundial, aquellos países con altos recursos económicos son quienes tienen mayor incidencia de sobrepeso. No parece, pues, que un mayor desarrollo lleve asociado necesariamente una mejor elección de la alimentación y de los hábitos de vida. Algo está fallando sin duda.


30 enero 2014

Síndrome del ovario poliquístico (PCOS, SOP) II. Metabolismo

Ya presentamos el Síndrome del Ovario Poliquístico (PCOS, SOP) en una entrada anterior y ahora nos centraremos en los problemas metabólicos asociados. Los estudios realizados en las últimas 2-3 décadas tratando de averiguar el origen de PCOS han topado con una complejidad en la sintomatología que hace difícil establecer un criterio claro para su diagnóstico. Se tienen claros los síntomas que se pueden presentar; sin embargo, excepto la presencia de folículos como ‘quistes’ en el ovario, no todos coinciden en la misma mujer. En este sentido, se ha llegado a considerar la Resistencia a la Insulina como la causa subyacente al síndrome. Sin embargo, a pesar de que es la alteración metabólica principal con una incidencia del 65-80% (44-70% dependiendo de la fuente), no todas las mujeres con PCOS la padecen. Eso sí, quienes son resistentes a la insulina tienen, obviamente, mayor riesgo de desarrollar Diabetes tipo 2


Estrecha relación entre el síndrome del ovario poliquístico y la resistencia a la insulina
Figura 1.- El 65-80 % de las mujeres que padecen el Síndrome del Ovario Poliquístico
presentan Resistencia a la Insulina. Autora: Ana B. Ropero


Son numerosos los estudios que han demostrado la mayor incidencia de intolerancia a la glucosa (estadio pre-diabetes) o incluso Diabetes tipo 2 en mujeres con PCOS. Un meta-análisis reciente (2010) en el cual se recopilaron datos de 35 estudios confirma esta relación. La alteración más habitual en estas mujeres es en la glucemia postprandial (2 horas tras la ingesta) y menos frecuente en la glucemia en ayunas. Esta diferencia significa que el fallo predominante está en distinto lugar del complejo sistema de regulación de la glucosa en sangre. En el caso de PCOS, una mayor incidencia de alteraciones en la glucosa entre comidas (postprandial) significa que se trata de una resistencia a la insulina especialmente en el músculo esquelético, que es el responsable de captar la mayor parte de la glucosa tras una comida (85%). El hecho de que los niveles de glucemia en ayunas estén, en general, menos afectados indica que un fallo en la producción de glucosa en el hígado es menos frecuente en estas mujeres. 


14 enero 2014

DIABETES y sus componentes

Símbolo de la Diabetes
Figura 1.- Símbolo de la Diabetes
Desde que la globalización es un fenómeno aceptado, no paramos de oír grandes cifras a las que nos estamos acostumbrando y que están perdiendo así su impacto social. Sin embargo, más allá de que los millones sean de personas o de euros, hay ciertas cifras que tenemos que analizar porque nos hablan de verdaderas epidemias. Es el caso de los números asociados a la Diabetes.









La Organización Mundialde la Salud estima que 347 millones de personas en el mundo padecen Diabetes. La FID (Federación Internacional de Diabetes, IDF) señala 382 millones en 2013. Las diferentes fuentes hablan de que esta enfermedad afecta al 5-10% de la población mundial. En España, el estudio Di@betes nos daba en 2011 datos de un 13.8% de incidencia de diabetes en personas adultas (muestras recogidas en 2009-2010). Y lo que es aún más preocupante, aproximadamente la mitad de ellas no sabían que la padecían. Esto quiere decir que si miras a tu alrededor, o en tu red social, un buen número de tus amigos son diabéticos, lo sepan o no, situación que tiene pocos visos de cambiar. De hecho, si echamos un vistazo a las estimaciones para las décadas futuras, éstas auguran cifras incluso mayores de incidencia (592 millones según la FID), que insisten en el grave ascenso de la diabetes infantil. 


Mapa mundi de la incidencia de diabetes por países
Figura 2.- Prevalencia mundial de Diabetes. Tomado de la Federación Internacional de Diabetes (FID)

28 diciembre 2013

Síndrome Metabólico: la epidemia del siglo XXI

Síndrome Metabólico
Figura 1.- Síndrome Metabólico
El término Síndrome Metabólico, aunque ampliamente utilizado en la jerga científica de las enfermedades metabólicas, es aún un desconocido para la mayoría de la población. No es nuevo, pero aún seguimos hablando de la diabetes, la obesidad, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares como entes diferenciadas. Sin embargo, éstas guardan una estrecha conexión que está obligando a la comunidad sanitaria a considerarlas como una patología integral. 


El Síndrome Metabólico es un grupo de factores de riesgo metabólicos que aumentan la predisposición de una persona a padecer enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipertensión y diabetes tipo 2.
El síndrome metabólico es un grupo de factores de riesgo metabólicos
Figura 2.- Definición del Síndrome Metabólico. [Ver la sección 'Imágenes' para los créditos]

En la actualidad no existe una definición clara y consensuada de lo que es el Síndrome Metabólico. De hecho, el criterio adoptado por diferentes entidades científicas varía en algunos parámetros, lo que dificulta tanto la estimación de su prevalencia, como su tratamiento clínico (para conocer los diferentes criterios diagnósticos, ver la referencia Magkos del 2009). En estos criterios, los signos fundamentales son hipertensión arterial, obesidad central (abdominal), dislipidemia (triglicéridos elevados y niveles de HDL bajos) e intolerancia a la glucosa (glucosa elevada en sangre). El Síndrome Metabólico también se asocia con patologías del tipo Síndrome del Ovario Poliquístico (PCOS), cáncer, hígado graso y enfermedades neurodegenerativas. La prevalencia del Síndrome Metabólico está en constante crecimiento, impulsado por el aumento de la obesidad y la diabetes. Se estima que en 2025 podría afectar al 40% de la población.

20 diciembre 2013

La fábrica de espermatozoides (espermatogénesis)

Imagen de microscopía de espermatozoides
Figura 1.- Imagen de microscopía de
espermatozoides [ver la sección
'Imágenes' para los créditos].
De forma diferente a lo que sucede en mujeres, la constante producción de espermatozoides en los hombres permite que éstos tengan una vida reproductora más larga. Además, el derroche de espermatozoides, que se liberan por millones de una sola vez durante cada eyaculación, contrasta con el único óvulo que cada mes se desprende de su folículo en el ovario.









Los testículos, la fábrica de producción de espermatozoides en cantidades ingentes, se forman entre los días 43 y 50 de vida fetal a partir del ducto wolffiano (enlace). Su producción de testosterona es la responsable de la formación de los genitales externos masculinos allá por la octava semana.
Los testículos, por pares, forman parte del aparato reproductor masculino y apenas miden 4-5 cm de longitud. Dentro de ellos, son en los túbulos seminíferos donde se forman los espermatozoides en un proceso denominado espermatogénesis.


Localización de los testículos y los túbulos seminíferos en el aparato reproductor masculino
Figura 2.- Localización de los testículos y los túbulos seminíferos en el aparato reproductor masculino [ver la sección 'Imágenes' para los créditos] .

De forma similar a lo que sucede con los ovocitos, los espermatozoides comienzan su crecimiento y desarrollo durante la etapa fetal. Aquí, se produce gran cantidad de células germinales inmaduras, espermatogonias, gracias a la mitosis (división celular en donde se producen dos células hijas a partir de una madre con su misma carga genética, 46 cromosomas). En este punto se queda todo parado hasta la pubertad.