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| Figura 1.- Las causas de la obesidad son aún un gran misterio. Modificada del enlace |
Tratar
de averiguar las causas de la obesidad es el objetivo de multitud de grupos de
investigación en el mundo. No menos del Centro de Investigación Biomédica en
Red – Fisiología de la
Obesidad y Nutrición, CIBERobn, en nuestro país.
No
hay duda ya de que en el desarrollo de la obesidad pueden influir numerosos
factores, con mayor o menor importancia dependiendo del caso concreto. Estos
son de dos tipos:
* Factores genéticos
* Factores ambientales
El
espectacular aumento de la prevalencia de sobrepeso y obesidad experimentado en
las últimas décadas difícilmente se puede explicar por cambios genéticos que
hayan dirigido una selección natural hacia los individuos con mayor facilidad para acumular grasa corporal. Por esta razón, se considera que la epidemia
de obesidad que estamos sufriendo en la actualidad se debe mayoritariamente a
cambios ambientales, lo que se viene denominando "ambiente obesogénico". Esto no
resta importancia a la contribución de los factores genéticos en el desarrollo
de la obesidad, especialmente porque a pesar de estar expuestos al mismo ambiente obesogénico, existe una variabilidad importante entre los individuos.
Es necesario hacer primero una aclaración con respecto al significado de los factores genéticos en la obesidad. Todos estamos acostumbrados a una visión de la genética algo fatídica, es decir, como una lotería donde si te toca el gen 'malo' sólo te queda asumirlo con mayor o menor deportividad. En este sentido y más directamente relacionado con la obesidad, todos hemos oído en algún momento algo parecido a "a mí me engorda la comida y a ti no". Esto suena a una condena irremediable en la que la persona no puede hacer nada porque le ha tocado 'el premio gordo' y qué culpa tiene él/ella. O también puede sonar a excusa para seguir con unos hábitos de vida poco recomendables.
En la obesidad sólo existen unos pocos casos en los que realmente viene provocada por fallos genéticos, mientras que en el resto, sólo se puede hablar de cierta "PREDISPOSICIÓN" genética, que es muy distinto a "determinación". Por lo tanto, excepto en la obesidad monogénica (ver más abajo), los factores genéticos y los ambientales son las dos piezas de una condición que ya se ha convertido en epidemia mundial. Como Bray resumió de forma sencilla en una revisión de 2004, “los genes cargan el arma, pero el ambiente aprieta el gatillo” (‘‘the genetic background loads the gun, but the environment pulls the trigger’’) (referencia 2).
Es necesario hacer primero una aclaración con respecto al significado de los factores genéticos en la obesidad. Todos estamos acostumbrados a una visión de la genética algo fatídica, es decir, como una lotería donde si te toca el gen 'malo' sólo te queda asumirlo con mayor o menor deportividad. En este sentido y más directamente relacionado con la obesidad, todos hemos oído en algún momento algo parecido a "a mí me engorda la comida y a ti no". Esto suena a una condena irremediable en la que la persona no puede hacer nada porque le ha tocado 'el premio gordo' y qué culpa tiene él/ella. O también puede sonar a excusa para seguir con unos hábitos de vida poco recomendables.
En la obesidad sólo existen unos pocos casos en los que realmente viene provocada por fallos genéticos, mientras que en el resto, sólo se puede hablar de cierta "PREDISPOSICIÓN" genética, que es muy distinto a "determinación". Por lo tanto, excepto en la obesidad monogénica (ver más abajo), los factores genéticos y los ambientales son las dos piezas de una condición que ya se ha convertido en epidemia mundial. Como Bray resumió de forma sencilla en una revisión de 2004, “los genes cargan el arma, pero el ambiente aprieta el gatillo” (‘‘the genetic background loads the gun, but the environment pulls the trigger’’) (referencia 2).
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| Figura 2.- Factores genéticos y ambientales que predisponen al desarrollo de obesidad y sobrepeso. [Ver sección de 'Imágenes' para los créditos] |
FACTORES GENÉTICOS
El
estudio de la contribución específica de los factores genéticos frente a los
ambientales es una tarea complicada puesto que separar unos de otros es casi imposible.
El factor de riesgo que predice con mayor acierto el sobrepeso y la obesidad es
el componente parental, de lo que se puede deducir a priori la importancia de la carga genética. Sin embargo, debemos
tener en cuenta que los padres transmiten a los hijos no sólo los genes, sino
también los hábitos de vida, además de compartir el ambiente. Los estudios con
gemelos crecidos en ambientes diferentes y con niños adoptados han permitido
estimar que entre el 40 y el 70 % de la variabilidad en la susceptibilidad a sufrir obesidad entre individuos se puede atribuir a diferencias genéticas en la
población. Incluso en estos casos existe un componente ambiental asociado a los
genes heredados, puesto que los gemelos crecidos en diferentes ambientes estuvieron
expuestos al mismo entorno en el útero materno y tras el nacimiento hasta el
momento de la separación.
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| Figura 3.- Niñas gemelas. Imagen tomada del enlace |
A
pesar de estas dificultades experimentales, no existen dudas acerca de cierta
predisposición genética a desarrollar sobrepeso y obesidad en algunos
individuos. La búsqueda de variaciones genéticas como posibles causantes de la
obesidad se inició en la década de los 90 y, aunque se han propuesto varios cientos
de ellas desde entonces, sólo unas pocas están
relacionadas con la susceptibilidad a la obesidad. La aparición de nuevas
técnicas de estudio del genoma humano ha descubierto al menos 52 zonas (loci) en los cromosomas con este tipo de
relación, aunque para ninguna de ellas se ha logrado localizar el gen o la
variante causantes. Además, la contribución de estas zonas al componente
genético de la obesidad es muy baja, se estima que menor del 10%, por lo que se
especula que quedan muchas otras zonas por descubrir con una importancia mayor
en el desarrollo de la obesidad.
La
primera zona del genoma humano que se relacionó con la obesidad y que ha sido
corroborada con numerosos estudios está alrededor del gen FTO (fat mass and
obesity associated). Esto ha llevado a que se dediquen muchos esfuerzos a
estudiar este gen que la prensa ha bautizado como “el gen de la gordura”. Da lugar a una proteína del núcleo que pertenece a una familia de proteínas que repara el ADN y el ARN, aunque su función fisiológica exacta se desconoce. En
estudios en humanos, se ha visto que los individuos que contienen una variante
específica en su gen FTO pesan 3-4
Kg más que el resto y que tienen un 67% mayor riesgo de
obesidad. Sin embargo, a pesar de esta demostrada relación, cambios en este gen
sólo explican el 0.34% de la variabilidad entre individuos; poca cosa.
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| Figura 4.- Zonas del genoma humano relacionadas con la susceptibilidad a desarrollar obesidad. Tomada de la figura 1 de la referencia 4. |
En
la obesidad también sucede como en algunas otras enfermedades, en las que en un
número reducido de individuos la causa es un fallo en un gen específico. Es lo
que se denomina “obesidad monogénica”.
Dos
de estos genes que producen este tipo de obesidad son el de la leptina (LEP) y el de su
receptor (LEPR), gracias al cual hace sus efectos. La leptina es una pequeña
molécula producida por el tejido adiposo y que, entre otras funciones, regula
el apetito. Los ratones que carecen de esta proteína o de su receptor
desarrollan obesidad a edad muy temprana (ratones ob/ob o db/db). En
humanos, pacientes con mutaciones en el gen de la leptina desarrollan obesidad
severa desde jóvenes y la inyección diaria de esta molécula corrige las
anormalidades metabólicas que padecen. En cuanto al receptor de la leptina, hasta
un 3% de los pacientes con obesidad severa presentan mutaciones inhabilitantes en
su gen, lo que le impide hacer su función.
Otro
gen que produce “obesidad monogénica” es POMC, que produce una molécula (pro-opiomelanocortina)
que da lugar a varias hormonas implicadas en la regulación de la ingesta. Los
pacientes que tienen mutaciones inhabilitantes del gen POMC presentan
hiperfagia (ingesta excesiva de comida) y aparición temprana de obesidad, entre
otros síntomas. Quienes sólo tienen una copia nula de las dos que contienen
nuestras células, tienen mayor riesgo de desarrollar obesidad o sobrepeso.
Por su parte, el gen MCR4 da lugar al receptor de melanocortina 4, implicado en la regulación de la ingesta y del crecimiento. Se ha visto que el 5-6% de los pacientes con obesidad severa temprana presenta mutaciones en este gen. En la siguiente tabla se indican otros genes que provocan obesidad cuando están mutados.
Por su parte, el gen MCR4 da lugar al receptor de melanocortina 4, implicado en la regulación de la ingesta y del crecimiento. Se ha visto que el 5-6% de los pacientes con obesidad severa temprana presenta mutaciones en este gen. En la siguiente tabla se indican otros genes que provocan obesidad cuando están mutados.
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| Tabla 1.- Genes determinantes de obesidad monogénica |
Un aspecto importante muy comentado
acerca de los factores genéticos de la obesidad es la teoría de que la
capacidad para almacenar energía en forma de grasa habría supuesto un beneficio
genético en la evolución de la especie humana. Esto habría hecho que esta
tendencia se perpetuara, lo que ahora se manifiestaría, en el ambiente moderno,
en forma de obesidad y sobrepeso. Esta teoría tan "lógica" es
precisamente la que menos apoyo tiene dentro de la comunidad científica. A
continuación presentamos un breve resumen de las tres teorías propuestas de la
evolución en la obesidad según publicó Speakman en 2013 (referencia 1). Sólo la investigación futura determinará cuál de ellas explica mejor el proceso evolutivo de la obesidad.
A.
Teoría del gen ahorrador (Punto de vista adaptativo)
Según esta teoría la obesidad habría
sido en su momento un proceso adaptativo que nos habría permitido sobrevivir a
los periodos de hambre. Los genes ahorradores habrían favorecido el almacenamiento
eficiente de energía en forma de grasa en esos momentos, proporcionando una
ventaja evolutiva a los individuos portadores. De modo que aquellas personas con poca actividad de estos genes habrían tenido una menor supervivencia durante los periodo de hambre.
Tras la Segunda Guerra Mundial el
escenario habría cambiado, dado que la disponibilidad de alimentos aumentó de forma
importante en países desarrollados. Esto habría hecho que esta ventaja
evolutiva se convirtiera en una consecuencia perjudicial. Los individuos con gran actividad de estos genes ahorradores acumularían ahora grasa en previsión de tiempos de hambre que
ya no se dan.
En general, los datos disponibles no
apoyan esta teoría de la obesidad basada en la ventaja evolutiva de los genes
ahorradores. El principal inconveniente es que a pesar del beneficio que supone
la capacidad para acumular grasa frente a los tiempos de carencia, no todos los individuos la poseen y muchos se
mantienen delgados a pesar del ambiente obesogénico al que estamos sometidos.
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| Figura 5.- Esquema de la evolución humana tomada de PLOS blogs |
B.
Teoría de la adaptación equivocada ("Maladaptive")
Según esta teoría la obesidad nunca habría
supuesto una ventaja evolutiva e incluso podría no haber sucedido anteriormente,
excepto en algunos casos raros de anomalías genéticas (obesidad monogénica).
Los genes que proporcionarían la predisposición a la obesidad podrían haber acompañado,
como si hubieran sido efectos secundarios, a aquellos que sí habrían supuesto
una ventaja en cualquier otra función. De esta forma, habría habido una 'adaptación equivocada'.
Un ejemplo de este tipo de explicación
y que ha sido investigado en profundidad es la capacidad de termogénesis del
tejido adiposo marrón. Este tejido disipa energía en forma de calor que se
emplea para regular la temperatura corporal. Los animales que hibernan tienen
una gran cantidad de tejido adiposo marrón que los mantiene con vida durante el
invierno. En humanos, este tejido podría tener una segunda función:
"quemar" el exceso de consumo de energía. Por lo tanto, aquellos
individuos con alta capacidad de eliminar ese exceso calórico se mantendrían
delgados, mientras que aquellos cuyo tejido adiposo marrón fuera menos
abundante o eficiente, acumularían el exceso de energía en forma de grasa.
C.
Teoría de la deriva genética ("drifty gene")
Una tercera explicación es que la
mayoría de las mutaciones en los genes que predisponen a sufrir obesidad sean
neutrales y habrían ido derivando con la evolución. Durante millones de años
estos cambios genéticos no se habrían manifestado, hasta la actualidad, cuando
se habrían revelado gracias al ambiente obesogénico al que estamos expuestos. Como
consecuencia, algunas personas desarrollan obesidad y otras no.
Referencias
1.-
"Evolutionary Perspectives on the Obesity Epidemic: Adaptive, Maladaptive,
and Neutral Viewpoints". JR Speakman. 2013. Annu. Rev. Nutr. 33:289–317
2.-
"The epidemic of obesity and changes in food intake:
the fluoride hypothesis". GA Bray. 2004 Physiol
Behav; 82(1): 115–21.
3.-
"Etiology and Pathophysiology Obesity:
a disease or a biological adaptation?
An update". JP Chaput, É
Doucet, A Tremblay. 2012. Obesity reviews
13, 681–691
4.-
"Genetic determinants of common obesity and their value in prediction".
RJF Loos. 2012. Best Practice & Research Clinical Endocrinology &
Metabolism 26, 211–226
5.-
"Genetic approaches to understanding human obesity". S Ramachandrappa,
I Sadaf Farooqi. 2011. The Journal of
Clinical Investigation, 121(6): 2080-6
Imágenes
- Figura 1.- Tomada del siguiente enlace
- Figura 2.-
Imagen del ADN tomada del siguiente enlace. De David y Eden Gillespie
Imagen representativa del ambiente
tomada del enlace
- Figura 4.- Imagen
tomada de la referencia 4 (figura 1)
- Figura 5.-
Imagen tomada de PLOS blogs (enlace)