Vitamina D: no sólo por mis huesos

Figura 1.- Tomado de The
Wellcome Library, Londres

En una entrada anterior conocimos el mecanismo de síntesis de la vitamina D y su importante papel en el esqueleto (enlace). Pero no sólo por nuestros huesos vive esta hormona regalo del sol. También tiene la capacidad de modular multitud de funciones fisiológicas, gracias a que se sintetiza en muchos otros tejidos y a que su receptor, VDR, que es el responsable de iniciar sus efectos, está presente en casi todas las células de nuestro cuerpo. Pero vayamos por partes.

En los últimos años han surgido multitud de posibles efectos de la vitamina D, de procesos fisiológicos en los que esta vitamina podría estar implicada. Sin embargo, no siempre la evidencia es suficiente como para concluir un efecto beneficioso en términos terapéuticos o preventivos. Por lo tanto, primero separemos el trigo de la paja.

La vitamina D juega un papel biológico en la regulación de la función de la piel como barrera física y de los folículos pilosos. En este sentido, tiene la capacidad de modular la proliferación y diferenciación de los queratinocitos, el tipo celular mayoritario en la epidermis (capa externa de la piel), efecto que se aplica como tratamiento para la psoriasis. La causa de la psoriasis es la producción excesivamente rápida de las células de la piel, lo que causa enrojecimiento, descamación y engrosamiento de la piel. El derivado de vitamina D, calcipotriol, ayuda a normalizar la velocidad del crecimiento de las células de la piel, razón por la cual es un componente de algunas cremas para el tratamiento de esta enfermedad.

Figura 2.- Psoriasis en la espalda. Tomado de
The Wednesday Island (of the English Wikipedia)

En cuanto a otras enfermedades de la piel, se ha visto que los ratones que no tienen el receptor de la vitamina D y por tanto, ésta no puede hacer efecto, son más susceptibles a cánceres de piel inducidos por radiación UV. Sin embargo, no existen estudios clínicos que demuestren un efecto de la vitamina D en la prevención de este tipo de cáncer.

Según estudios in vitro y en modelos animales in vivo, tiene sentido pensar en un papel para la vitamina D en la prevención del cáncer. Además, estudios epidemiológicos han correlacionado niveles bajos de 25(OH)vitamina D con mayor incidencia y mortalidad de cáncer. Sin embargo, con este tipo de estudios no se puede concluir que esta vitamina pueda tener algún efecto preventivo o terapéutico en el cáncer, puesto que serían necesarios ensayos clínicos en humanos a gran escala con el cáncer como objetivo principal. De hecho, varias instituciones, entre ellas la IOM (Instituto de Medicina, USA) y la AHRQ (Agencia de Sanidad y de laCalidad de la Investigación, Agency for Healthcare and Research Quality), han revisado con detenimiento el tema y no han encontrado evidencias científicas que apoyen efectos de este tipo para la vitamina D.

Una situación similar se da en relación con enfermedades de gran impacto social como la obesidad, la diabetes mellitus y el síndrome metabólico. Si bien es cierto que está probado que niveles bajos de 25(OH)vitamina D en sangre van asociados a diabetes, prediabetes, síndrome metabólico, obesidad y contenido de grasa, no establecen que constituya una causa de estos desórdenes. Por lo tanto, de nuevo son necesarios otro tipo de estudios para determinar un posible papel de la vitamina D en la prevención o terapia de estas enfermedades.

Figura 3.- Tomado de The Wellcome Library, Londres

La relación entre la vitamina D y las enfermedades cardiovasculares es aún más cuestionable. Ni tan siquiera los estudios epidemiológicos de correlación son unánimes y mientras unos han encontrado que niveles bajos de 25(OH)vitamina D se asocian con mayor riesgo cardiovascular en el futuro, otros no han encontrado correlación alguna.

Hay una gran cantidad de evidencias tanto in vitro como ex vivo que implican a la 1,25(OH)₂vitamina D en la modulación de la función de varios tipos celulares del sistema inmune (monocitos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos) con el objetivo de controlar la respuesta inmune en humanos. De hecho, la EFSA (Agencia Europea de Seguridad Alimentaria) ha considerado que hay suficientes evidencias para establecer una relación causa-efecto entre la ingesta dietética de vitamina D y su contribución al normal funcionamiento del sistema inmune, declaración que ha sido aprobada por la Comisión Europea para incluir en los alimentos que cumplan con la cantidad mínima establecida de vitamina D. Sin embargo, de nuevo hay que ser cautos, puesto que esto no implica un efecto terapéutico de la vitamina D en enfermedades del sistema inmune.

Figura 4.- Foto de un monocito humano tomado con microscopio
electrónico de barrido. Tomado de Rullo et al. (2012) J Cell Biol 197, 115. 

De forma similar, la EFSA ha considerado una relación causa-efecto entre la ingesta dietética de vitamina D y su contribución al mantenimiento normal de la función muscular, de la división celular y los dientes. Estos efectos además de sobre el esqueleto y los niveles sanguíneos de calcio, comentados en una entrada anterior (enlace).

Figura 5.- Tejidos para los cuales la Comisión Europea ha autorizado el uso de declaraciones
de propiedades saludables para la vitamina D (ver el texto para detalles).

La variedad de efectos demostrados de la vitamina D a diferentes niveles en distintos tipos celulares y tejidos se debe a dos causas principalmente. Por una parte, la forma activa de esta vitamina D no sólo se sintetiza en el riñón, sino también en otros tejidos como la próstata, el colon, la piel, la placenta y los osteoblastos (células de los huesos), donde hace efecto de forma local, sin necesidad de viajar a través de la sangre, como sucede con la producida en los riñones. Por otra parte, el receptor de la vitamina D, VDR, responsable de iniciar los efectos de esta hormona, se encuentra en la gran mayoría de las células del cuerpo, lo que significa que esta vitamina tiene las herramientas necesarias (su receptor) para modular multitud de funciones biológicas.



Figura 6.- Tejidos que producen 1,25(OH) vitamina D. El riñón es donde
más se produce, mientras que en los otros tejidos, los efectos son locales.



Recordemos que cuando las hormonas alcanzan las células que deben poner en marcha la respuesta, éstas interaccionan con receptores específicos, que de esta forma se activan y ponen en marcha el mecanismo necesario para que se dé esa respuesta (enlace). Una hormona sólo puede tener efecto sobre una célula si ésta expresa su receptor. De no ser así, la célula será insensible a la hormona, tal y como se explica en la Figura 5 y en la entrada "Hormonas a sus receptores!! Cada oveja con su pareja".

Figura 7.- Las hormonas (ligandos) sólo tienen efecto sobre
las células que expresan su receptor específico.

El VDR pertenece a la familia de los receptores nucleares, en el que se incluyen receptores para otras hormonas como los estrógenos y la testosterona. Estas hormonas, junto con la vitamina D, son moléculas que cuando llegan a su destino final, son capaces de entrar en la célula. Esto se produce gracias a sus características químicas (son liposolubles) que les permiten atravesar la membrana plasmática de la célula, a diferencia de muchas otras moléculas que al no poder, interaccionan con sus receptores en la propia membrana.

Figura 8.- Estructura del dominio de unión al ligando del VDR.

El VDR se localiza en el núcleo de la célula, hasta donde tiene que viajar la 1,25(OH)₂vitamina D. Una vez que la hormona interacciona con su receptor VDR dentro del núcleo, éste se une a otra molécula, RXR, el receptor X de retinoide. Así, como un dímero, ambos interaccionan con lugares específicos en el ADN (VDRE). Estas secuencias se sitúan en las zonas reguladoras de algunos genes, de modo que la interacción de la pareja VDR-RXR provocará la activación o inhibición de la expresión de ese gen y como consecuencia, que ese gen sea o no funcional. Para esto, el VDR necesita además otras proteínas, denominadas co-activadores o co-represores, que le asistirán en su función sobre los genes. Estas proteínas pueden ser diferentes dependiendo del tipo de célula, de modo que con la misma hormona y el mismo receptor, las consecuencias celulares pueden ser muy diferentes.



Figura 9.- Mecanismo de acción del 1,25(OH)2 vitamina D y su receptor VDR

Los efectos celulares desencadenados por la activación de la expresión génica por VDR-RXR son variados dependiendo del tipo celular. En el intestino y el riñón, regulan genes que dan lugar a transportadores y bombas de calcio y fósforo para mantener el balance de estos dos iones en nuestro cuerpo. En el esqueleto, ayudan a la formación de nuevas células para la regeneración del hueso. En el colon (intestino grueso) intervienen en el metabolismo de las sales biliares. En la piel son importantes para la diferenciación de los queratinocitos y el desarrollo de los folículos pilosos. Además, la 1,25(OH)₂vitamina D aumenta la expresión de su propio receptor, VDR, lo que asegura su efecto biológico.

Referencias

- Prospecto de medicamentos con base de calcipotriol en la AEMPS

- Vademecum: http://www.vademecum.es/

- "The Nonskeletal Effects of Vitamin D: An Endocrine Society Scientific Statement". CJ Rosen, JS Adams, DD Bikle, DM Black, MB Demay, JE Manson, MH Murad, CS Kovacs. 2012. Endocr Rev. June; 33(3): 456–492.

- “Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to vitamin D and normal function of the immune system and inflammatory response, maintenance of normal muscle function and maintenance of normal cardiovascular function pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/20061”. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2010; 8(2):1468

- “Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to vitamin D and maintenance of bone and teeth (ID 150, 151, 158), absorption and utilisation of calcium and phosphorus and maintenance of normal blood calcium concentrations (ID 152, 157), cell division (ID 153), and thyroid function (ID 156) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006”. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). EFSA Journal 2009; 7(9):1227

- “The Vitamin D Receptor: New Paradigms for the Regulation of Gene Expression by 1,25-Dihydroxyvitamin D3” JW Pike, MB Meyer. 2010 Endocrinol Metab Clin North Am. June ; 39(2): 255–269

- “Vitamin D receptor (VDR)-mediated actions of 1a,25(OH)₂vitamin D3: Genomic and non-genomic mechanisms”. MR Haussler, PW Jurutka, M Mizwicki, AW Norman. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 25 (2011) 543–559

Imágenes

- Figuras 1 y 3.- The Wellcome Library, Londres

- Figura 2.- Tomado de The Wednesday Island (of the English Wikipedia)

- Figura 4.- Tomado de Rullo et al. (2012) J. Cell Biol. 197, 115-129. Imagen por cortesía de Jacob Rullo y Henry Hong para “The Cell: An Image Library”.

- Figura 5.- Dientes: David Shankbone en Wikipedia

Niño y hueso: The Wellcome Library, Londres

Células del sistema immune: Emma Shelton, Jan Orenstein en “The Cell: An Image Library”

- Figura 6.- Hueso: The Wellcome Library, Londres

Próstata: Medical Art Service, Munich en Wellcome Library

- Figura 9.- ADN: Tomado de David y Eden Gillespie. http://home.utah.edu/~dlg7/