30 septiembre 2013

COLESTEROL III. Hormonas Esteroideas

Estructura química común al colesterol y a todas las hormonas esteroideas
Figura 1. - Anillo de esterano, común al colesterol y a todas
las hormonas esteroideas
Una de las funciones fundamentales del colesterol es la síntesis de Hormonas Esteroideas. Éstas son una familia de hormonas con una estructura común: el anillo de esterano o ciclopentano-perhidro-fenantreno característico del propio colesterol.







Son cinco las familias de hormonas esteroideas: progestágenos, estrógenos, andrógenos, mineralocorticoides y glucocorticoides. Los precursores de la vitamina D también se incluyen por provenir del colesterol, aunque su estructura difiere del anillo de esterano.


A diferencia de otros tipos de hormonas, las esteroideas se acumulan en cantidades muy pequeñas en las célula en espera de la señal para ser liberadas al torrente sanguíneo. Por lo tanto, cuando éstas son necesarias, deben ponerse en marcha los mecanismos celulares de síntesis.


Familias de hormoans esteroideas


FORMACIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS (ESTEROIDOGENESIS)

La síntesis de hormonas esteroideas se concentra mayoritamente en las glándulas adrenales (corteza) y las gónadas (testículos y ovarios). Aproximadamente el 80% del colesterol necesario para la síntesis de estas hormonas en humanos proviene de las lipoproteínas LDL (llamado "colesterol malo"), que se internalizan en las células y liberan el colesterol en su interior. El resto del colesterol utilizado se genera en la célula a partir de acetil-CoA en el retículo endoplásmico, a través de un mecanismo finamente regulado (para saber más pulsa aquí). 

Para la producción de hormonas esteroideas, el colesterol debe estar en su forma libre, de modo que el proveniente de las lipoproteínas LDL unido a un ácido graso (éster de colesterol) primero debe ser liberado (para saber más sobre el colesterol pulsa aquí). 


Tejidos mayoritarios de producción de hormonas esteroideas
Figura 2.- Tejidos mayoritarios de síntesis de Hormonas Esteroideas


[La síntesis de vitamina D se lleva a cabo siguiendo procesos diferentes a los del resto de hormonas esteroideas (ver aquí)].


Una vez el colesterol está disponible de cualquiera de las dos formas descritas, éste debe acceder al interior de la mitocondria, la fábrica energética. En este proceso es fundamental la participación de una familia de proteínas denominada StAR, que se unen al colesterol y facilitan su transporte. De esta forma, el colesterol pasa de la membrana externa a la membrana interna de la mitocondria, donde se localiza la enzima fundamental en la síntesis de estas hormonas (P450scc).


El primer paso es la conversión de colesterol a pregnenolona gracias a la enzima P450scc. Se considera que una célula es capaz de producir hormonas esteroideas si expresa esta enzima. La síntesis de pregnenolona sucede a través de tres reacciones químicas y constituye el paso común y limitante en la síntesis de todas las demás hormonas esteroideas. A partir de aquí, el proceso toma caminos diferentes dependiendo del tipo celular donde tiene lugar. Y es que, aunque se suelen mostrar todos los procesos químicos que dan lugar a las diferentes hormonas esteroideas en un mismo esquema, en realidad, no se producen en la misma célula. 



Mapa de las rutas de síntesis de las familias de hormonas esteroideas
Figura 3.- Síntesis de Hormonas Esteroideas. (Ver más abajo para los créditos)


OVARIO

La síntesis de hormonas esteroideas en el ovario es un proceso que tiene lugar en dos fases, con la participación de dos tipos de células. En la primera fase se sintetiza andrógenos en las células de la teca gracias a la acción de la Hormona Luteinizante (LH) proveniente del cerebro. A continuación, estos andrógenos viajan a las células de la granulosa próximas y se convierten en estrógenos bajo la acción de la Hormona Estimuladora del Folículo (FSH). Ambas LH y FSH provienen de la pituitaria anterior (hipófisis).


En cuanto a la progesterona, ambos tipos celulares (teca y granulosa) son capaces de sintetizarla a partir de colesterol. Sin embargo, es en la segunda parte del ciclo menstrual, tras la ovulación, cuando la LH estimula a las células de la granulosa para producir pregnenolona y progesterona. Estas células no tienen las enzimas necesarias para producir andrógenos, al contrario de lo que sucede con las células de la teca. Por esta razón, es probable que la mayor parte de la progesterona producida provenga de las células de la granulosa.



Las células de la teca y de la granulosa colaboran en la síntesis de hormonas esteroideas en el ovario
Figura 4.- Síntesis de Hormonas Esteroideas en el ovario con la participación de
las células de la teca y de la granulosa.

TESTÍCULOS

Otro órgano importante de síntesis de hormonas esteroideas son los testículos masculinos. Se estima que el 95 % de la testosterona en plasma se produce en los testículos, mientras que del resto se encargan las glándulas adrenales. La producción diaria en los primeros asciende a 3-10 mg de testosterona diaria y es de 0.5 mg en las glándulas adrenales. El otro andrógeno importante, DHT, se produce mayoritariamente en el resto de tejidos a partir de la testosterona.

La síntesis de testosterona en las células de Leydig sigue un mecanismo similar al descrito para el ovario y está regulado por la hormona luteinizante (LH). En humanos el mecanismo mayoritario pasa por la producción de DHEA, mientras que la vía alternativa de la progesterona es minoritaria. A partir de DHEA se pueden seguir dos caminos, a través de androstenediona o de androstenediol, que finalmente pasan a testosterona.




La testosterona y otros andrógenos se sintetizan en las células de Leydig de los testículos
Figura 5.- Síntesis de testosterona en los testículos.


Un fallo en alguno de los pasos de la síntesis de testosterona desde el colesterol puede general síndromes de deficiencia en andrógenos. Un defecto en la proteína StAR, que ayuda al transporte de colesterol en la mitocondria, impide que las células de Leydig produzcan testosterona ya en etapa embrionaria. Como consecuencia, no se forman los testículos y los fetos con los cromosomas XY (niño) desarrollan genitales externos femeninos. Además, puesto que las células de Sertoli de los testículos funcionan normalmente y producen la hormona anti-mülleriana, no desarrollan tampoco los órganos reproductivos internos femeninos (para saber más sobre el desarrollo embrionario, pulsar aquí). 



GLÁNDULAS ADRENALES

Las glándulas adrenales, situadas sobre los riñones, constituyen un tejido importante de síntesis de hormonas esteroideas, tras los ovarios y los testículos. No sólo producen mineralocorticoides y glucocorticoides, sino que también una pequeña, aunque significativa, cantidad de andrógenos (enlace).


Las glándulas adrenales tiene dos estructuras morfológicas diferenciadas: corteza y médula. Es en la corteza donde se producen las hormonas esteroideas. En ella se distinguen además tres zonas: la zona reticularis, próxima a la médula, la zona fasciculata a continuación y la zona glomerulosa en la parte más externa. Cada una de estas regiones está especializada en la producción de un tipo de hormona esteroidea y esto se debe a que expresan diferentes tipos de enzimas.

Morfología y partes de las glándulas adrenales (suprarrenales)
Figura 6.- Morfología y partes de las glándulas adrenales. Imágenes de microscopía tomadas de la
University of Oklahoma (enlace).


El mecanismo celular para la síntesis de andrógenos es similar al que tiene lugar en ovarios y testículos, aunque en este caso es la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), secretada por la pituitaria anterior, la encargada de su regulación a través de varios mecanismos. Esta hormona también regula la síntesis de cortisol y corticosterona en la zona fasciculata, mientras que la producción de aldosterona en la zona glomerulosa está regulada por el sistema de la renina/angiotensina.


Síntesis de hormonas esteroideas en diferentes zonas de las glándulas adrenales
Figura 7.- Síntesis de Hormonas Esteroideas en diferentes zonas de las glándulas adrenales. Imagen de microscopía tomada de la University of Oklahoma (enlace). 




Imágenes
- Figura 3.- Modificado de David Richfield y Mikael Häggström, previamente derivado de Hoffmeier y Settersr. En Wikipedia
- Figuras 4 y 5 – Pituitaria.-Modificado de Takumasa en Wikipedia.
- Figuras 6 y 7.- Imágenes de microscopía tomadas de la University of Oklahoma.


Referencias
- "Williams Textbook of Endocrinology". Kronenberg. Saunders Elsevier. 2008
- "Medical Physiology". Boron, Boulpaep. elsevier Saunders. 2012
- “The Molecular Biology, Biochemistry, and Physiology of Human Steroidogenesis and Its Disorders”. WL Miller, RJ Auchus. 2011. Endocrine
Reviews 32: 81–151.
- “Ovarian Steroids: The Good, the Bad, and the Signals that Raise Them”. M Jamnongjit, SR Hammes. Cell Cycle. 2006 June ; 5(11): 1178–1183.
- “Endocrine-disrupting chemicals in ovarian function: effects on steroidogenesis, metabolism and nuclear receptor signalling”. ZR Craig, W Wang, JA Flaws. 2011. Reproduction, 142: 633–646.
- “Steroid hormone synthesis in mitochondria”. WL Miller. 2013. Molecular and Cellular Endocrinology, 379: 62–73.